وبلاگ تخصصی میکروبیولوژی-بیوتکنولوژی

اینترفرون-گاما   (IFN-γ)

قبل از این که در مورد اینترفرون گاما توضیح دهیم لازم است که بدانیم اینترفرونها چه هستند.

اینترفرونها (IFNs ) : پروتئینهای طبیعی هستند که به وسیله سلولهای سیستم ایمنی مهره داران تولید می شود و مسئولیت آنها مبارزه با عوامل خارجی از قبیل ویروسها ، انگلها و تومورها می باشد. اینترفرونها به گروه بزرگی از گلیکوپروتئینها تعلق دارند که سایتوکین نام دارند. اینترفرونها بوسیله انواع گوناگونی از سلولها تولید می شوند که این سلولها به حضور RNA دو رشته ای واکنش نشان می دهند (کلید شناسایی آلودگی ویروسی). اینترفرونها با جلوگیری از رونویسی ویروسی در سلولهای میزبان ، فعال کردن سلولهای کشنده طبیعی و ماکروفاژها و افزایش مقاومت سلولها به آلودگی  ویروسی به پاسخ ایمنی کمک می کنند .   

انواع اینترفرون:

اینترفرون نوع I : همه انواع اینترفرونهای نوع I به گیرنده کمپلکسی به نام  گیرنده  IFN-α (IFNAR) که از دو زنجیره (IFNAR1) و (IFNAR2) متصل می شود. اینترفرونهای نوع I موجود در انسان  IFN-α , IFN-β  و IFN-ω هستند.

اینترفرون نوع II: به IFNGR متصل می شوند. در انسان IFN-γ می باشد.

اینترفرون نوع III : به گیرنده کمپلکسی که از IL10R2 (که  CRF2-4 نیز نام دارد) و  IFNLR1 ( که  CRF2-12) نیز نام دارد متصل می شود.

اینترفرون گاما سایتوکاین اصلی فعال کننده ماکروفاژهاست و اعمال مهمی را هم در ایمنی ذاتی و هم ایمنی اکتسابی انجام می دهد این سایتوکاین معرف زیر مجموعه TH1 (لنفوسیت T کمک کننده ) است. اینترفرون گاما را اینترفرون ایمن یا اینترفرون نوع II نیز می نامند. تا حدودی فعالیت غیر ویروسی دارد ولی از این لحاظ چندان قوی نیست و بیشتر به عنوان سایتوکاین اجرایی پاسخ ایمنی عمل می کند.

ساختمان، تولید و گیرنده ها

اینترفرون گاما پروتئین همودایمری است که توسط سلولهای NK ، سلولها ی CD4+ T و سلولهای CD8+ T تولید می شود.سلولهای NK در پاسخ به اجزاء ناشناخته میکروبها یا در پاسخ به IL-12 (اینترلوکین 12) این سایتوکاینها را می سازند. اینترفرون گاما در این شرایط به عنوان واسطه ایمنی ذاتی  ، ایفای نقش می کند. در ایمنی اکتسابی سلولهای T در صورت شناسایی آنتی ژن این سایتوکین را می سازند و اینترلوکین 12 سبب افزایش تولید آن توسط سلولهای T می شود.

گیرنده IFN-γ از دو پلی پپتید با ساختمان مشابه تشکیل شده است و هر دو متعلق به گیرنده های سایتوکاین نوع دو می باشند ؛ یکی از این پلی پپتیدها به سایتوکاین متصل می شود و دیگری وظیفه سیگنال رسانی را به عهده دارد و اتصال سایتوکاین به این گیرنده منجر به فعال شدن STAT1 می شود. این فاکتور فعال شده سپس سبب تحریک نسخه برداری از ژنهای پاسخگو به IFN-γ از قبیل ژنهای کد کننده MHC major histocompability) complex) ، آنزیم سنتز کننده مواد میکروب کشی مثل اسید نیتریک و سایتوکاینهایی مثل زیر واحد P40 اینترلوکین 12 می شود. ژنهای مختلف پاسخ گو به اینترفرون گاما یا توسط STAT1 به تنهایی و یا توسط این عامل و فاکتورهای نسخه برداری دیگر از قبیل فاکتور پاسخ به اینترفرون 1 و فاکتور فعال کننده ترانس کلاس II فعال می شود. خود این فاکتورها توسط STAT1 القاء می گردند. بنابر این   STAT1 ، تنظیم کننده اصلی اعمال IFN-γ است. موشهایی که ژن STAT1 آنها تخریب شده است ، هیچگونه پاسخی به  IFN-γ نمی دهند.

اعمال بیولوژیک

اینترفرون گاما نقش مهمی در ایمنی سلولی علیه میکروبهای داخل سلولی دارد.

+ اینترفرون گاما سایتو کاین فعال کننده ماکروفاژها است و عاملی است که لنفویستهای T و سلولهای NK از آن طریق ماکروفاژها را فعال می کنند تا میکروبهای بیگانه خواری شده (فاگوسیت شده) را منهدم سازند. IFN-γ با القاء سنتز واسطه های فعال اکسیژن و اکسید نیتریک باعث تقویت فعالیت میکروبکشی ماکروفاژها می شود. این سایتوکاین با فعال کردن نسخه برداری از ژنهای کد کننده آنزیمهای مورد نیاز برای تولید واسطه های فعال اکسیژن و نیتروژن یا با فراهم کردن زمینه شکل گیری آنزیمهای مذکور اثرات فوق را اعمال می کند. آنزیمهای عهده دار سنتز واسطه های فعال اکسیژن و نیتروژن اکسیداز سلول بیگانه خوار و نیتریک اکسید سنتاز می باشند. مولکولهای فعال اکسیژن و نیترژن درون لیزوزومها تولید می شوند و سبب انهدام میکروبهای موجود در فاگو لیزوزومها می شوند.

+ اینتر فرون گاما سبب افزایش مولکولهای MHC کلاس I و II  ومولکولهای کمک محرک روی  APC ها می شود. این سایتوکین تولید بسیاری از پروتئینهای درگیر در پردازش آنتی ژن از قبیل انتقال دهنده در اعمال پردازش آنتی ژن (TAP) ، اجزاء LMP-7 و LMP -2 پروتئازوم و HLA – DM رانیز افزایش می دهد. پس این سایتوکین سبب افزایش آنتی ژن در کنار MHC می گردد و با افزایش بیان لیگاندهای شناسایی شونده توسط سلولهای T سبب تقویت مرحله شناسایی پاسخ ایمنی می شود. IFN-gamma سلولهای اندوتلیال رگی را نیز فعال می کند و بسیاری از اثرات TNF را نیز بر این سلولها تشدید می نماید و در نتیجه سبب پیشبرد چسبندگی لنفسیتهای T و خروج آنها از رگ و ورودشان به جایگاههای عفونی می شود.

+ اینترفرون گاما سبب تمایز سلولهای CD4+T بی تجربه به سلولهای TH1 میشود و از اکثر سلولهای TH2 ممانعت به عمل می آورد. IFN-γ با وادار کردن بیگانه خوار های تک هسته ای به تولید IL-12 که در واقع سایتوکین القاء کننده TH1 می باشد، باعث تمایز سلولهای CD4+T به سلولهای TH1 می شود. این سایتوکین در موش سبب افزایش بیان زنجیره انتقال دهنده سیگنال از گیرنده IL-12 می شود.

+ اینترفرون گاما بر سلولهای B موش نیز اثر می کند و آنها را وادار به تعویض ایزوتیپ به زیر کلاسهای خاصی از IgG خصوصا IgG2α  می نماید و از طرفی مانع از تاثیر ایزوتوپ تحت تاثیر IL-4 به ایزوتوپهایی از قبیل IgE و IgGI می شود. آن دسته از زیر کلاسهای IgG که تحت تاثیر IFN-γ القاء می شوند ، همه به گیرنده های Fc γ موجود بر روی بیگانه خوارها متصل می شوند و هم توان  فعال کردن سیستم کمپلمان را دارند. هر دو مکانیزم مذکور سبب تسهیل بیگانه خواری میکروبهای اپسونیزه شده می شوند. پس اینترفرون گاما علاوه بر اینکه ماکروفاژها را به طور مستقیم فعال می کند ، باعث القاء کلاسهایی از آنتی بادی می شود که آنها نیز در حذف میکروبها توسط بیگانه خوارها شرکت می کنند.

+ اینترفرون گاما ، نوتروفیلها را فعال می کند و فعالیت سایتولیتیک سلولهای NK را تحریک می نماید.

نتیجه کلی فعالیتهای IFN-γ ، پیشبرد واکنشهای التهابی غنی از ماکروفاژها و مهار واکنشهای وابسته به IgE و غنی از ائوزینوفیل است. موشهایی که فاقد IFN-γ یا گیرنده آن هستند ، مقاومت کمتری در برابر عفونت یا باکتریهای درون سلولی از قبیل مایکو باکتریها دارند که ناشی از اختلال در فعال شدن ماکروفاژهاست.

منبع: برگرفته از کتاب ایمونولوژی سلولی و مولکولی

 /نگارش ابوالعباس و همکاران/زیر نظر دکتر نهمت ا... خوانساری